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川大王元桦课题组Angew:铑(II)催化芳基环丁烷C(sp3)-H键的双胺化反应

来源:顺博体育网址 作者:顺博体育电竞           发布日期:2022-06-30 06:29:33     |     浏览次数:3

  ,其中市售的N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)为氧化剂和氮源,涉及多个连续的氧化自由基-极叉(ORPC)和去饱和的过程。值得注意的是,该策略具有

  氮取代环丁烷(如氨基环丁烷)是一类重要的活性分子骨架,具有独特的生理活性。其中,双胺基环丁烷分子具有良好的生物活性(Figure 1)。因此,对于此类环丁烷分子的构建备受关注。

  在合成氨基环丁烷分子的方法中,[2+2]环加成反应是最为直接的方法。然而,烯烃的均二聚(homodimerization)过程高度依赖于单体的空间和电子特性。同时,对于光催化不同单体的异二聚化(heterodimerization)构建环丁烷分子的效率也偏低。目前,通过环丁烷sp3 C-H键的直接官能团化是合成复杂环丁烷分子的一种有效且可控的合成方法。同时,诸多化学家利用导向基团策略,实现了环丁烷C-H键的选择性官能团化反应(Scheme 1a)。事实上,对于没有导向基团的芳基环丁烷,使用金属卡宾(metallocarbene)或金属氮宾(metallonitrene)直接插入 sp3 C-H键将是实现环丁烷官能团化的理想策略。2020年,Davies课题组报道了一种经典的铑(II)催化卡宾插入反应,从而直接实现芳基环丁烷中sp3-sp3 C-C键的构建。由于芳基环丁烷的构型以及铑卡宾的空间和亲电特性,C-H键的插入能够活化环丁烷中C-1和C-3位的C-H键(Scheme 1b)。然而,对于环丁烷分子中C-N键的构建目前仅有一例报道,即铁催化环丁烷的分子内氮烯插入反应(Scheme 1c)。在此,四川大学王元桦课题组报道了一种铑(II)催化芳基环丁烷的双胺化反应,其中NFSI作为氧化剂和氮源,具有反应时间短、收率高等特点(Scheme 1d)。

  首先,作者以4-甲氧基苯基环丁烷1a与N-氟代苯磺酰亚胺(NFSI)作为模型底物,进行了相关双胺化反应条件的筛选(Table 1)。当以双核铑Rh2(esp)2作为催化剂,NaHCO3作为碱,在CHCl3溶剂中70 oC下反应,能以88%的收率获得产物2a。

  在获得上述最佳反应条件后,作者对底物范围进行了扩展(Table 2)。研究表明,除3-甲氧基苯基环丁烷(1j,收率为37%)以外,其余含有多取代烷氧基的富电子芳基环丁烷(1a-1i)均以中等至良好收率获得所需的产物2。对于含有卤素取代的底物,反应均有具有良好的兼容性,获得中等以上收率的产物2k-2p。对于含有弱供电子基(如苯基、酯基、硅烷基和烷基)取代的底物,可获得较低收率的产物2q-2t,并且延长反应时间会导致其开环生成1,3-二烯胺化合物。有趣的是,4-甲基硫醚取代的底物1u,可在优化的反应条件下生成产物2u(收率13%)。同时,在优化的反应条件下,环丁基萘(1v-1aa)也能够生成目标产物2v-2aa。值得注意的是,通过改变反应条件,1ab可通过一步反应成功的引入四个C-N键,从而以37%的收率获得产物2ab。此外,一系列杂环取代(如噻吩基、吲哚基和呋喃基)的环丁烷底物,均可顺利进行反应,获得相应的产物2ac-2ag,收率为48-57%。然而,含有吸电子取代基的底物,具有较差的反应性,如1ah。

  紧接着,作者对反应的实用性进行了研究(Scheme 2)。首先,克级规模实验,同样能够以67%收率得到产物2a,并可将催化剂的负载量降至0.5 mol%。其次,使用LiBHEt3和NaBH4对2a进行还原,可获得57%收率的化合物5a。其中,cis-5a经Mg促进的去磺酰化后,可获得37%收率的游离胺化合物cis-6。

  为了进一步了解反应的机理,作者进行了相关的实验研究(Scheme 3)。首先,在1a的标准反应体系中加入TEMPO或1,1-二苯基乙烯时,反应受到抑制,从而表明反应涉及了自由基的途径(Schemes 3a-3b)。其次,1a与1a-d1的KIE实验表明,苄基C-H键的断裂可能不是决速步骤(Scheme 3c)。此外,当以芳基环丁烯7为底物,在标准条件下反应时,可获得34%收率的产物2a,从而表明环丁烯可能是去氨化反应的中间产物(Scheme 3d)。当以单胺化合物3a为底物,在标准条件下反应时,未能生成所需的产物,从而排除了3a作为中间体的可能性(Scheme 3e)。

  基于上述的研究以及相关文献的查阅,作者提出了一种合理的催化循环过程(Scheme 4)。首先,NFSI氧化铑催化剂可生成•NSI和Rh2(II, III)配合物,随后•NSI夺取环丁烷底物中的苄基氢生成苄基自由基A。由于螯合的Rh2(esp)2催化剂的稳定性和高氧化电位,A经ORPC生成阳离子B,而单电子氧化的Rh2(II, III)配合物可被还原为Rh2(II, II)。随后,在碱性条件下阳离子B经消除E1生成芳基环丁烯C,C中的双键可被•NSI进攻生成氨基自由基中间体D,再经氧化可生成阳离子中间体E。中间体E经消除可生成单胺化产物F和痕量的烯胺产物3(不能用于下一个循环过程)。中间体F可进一步与•NSI反应生成自由基中间体 G,再经Rh2(II,III)介导的ORPC过程,可再次生成阳离子H和Rh2(II,II)。阳离子H 经消除E1从而生成最终的二胺化产物2。

  总结:四川大学王元桦课题组开发了一种高效的铑(II)催化芳基环丁烷双胺化反应的策略,从而合成了一系列环丁胺衍生物,具有反应时间短、官能团兼容性高等特点。同时,通过后期去磺酰基化后,可合成相应的氨基环丁烷衍生物。机理研究表明,该策略涉及多种化学反应,如氢原子转移、ORPC以及去饱和等过程。

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